Angelman Sendromu:

Angelman sendromu nadir raslanan bir nöro-genetik hastalıktır. Irklarda görülme hızı çok iyi bilinmemekle beraber yaklaşık ensidansın 15,000 ila 30,000 canlı doÄŸumda bir olduÄŸu kabul edilmektedir. Sendrom ilk kez 1965 yılında hastalığı tarif eden Ä°ngiliz doktor Harry Angelman’a atfedilmiÅŸtir. Hastalığın temel bulguları zeka geriliÄŸi, yürüyüş-koordinasyon bozukluÄŸu, konuÅŸma bozukluÄŸu, konvülzyon ve uygunsuz gülümsemelerdir. Hatta bu sebeple hastalık bazen “mutlu kukla (happy puppet)” sendromu olarak da bilinir. Ne var ki, hastalık bulguları çoÄŸunlukla hasta okul öncesi çaÄŸa gelene kadar dikkat çekmeyebilir veya baÅŸka hastalıklarla karıştırılabilir.
Angelman sendromunun klinik tanısında ÅŸu hususlara dikkat edilmelidir: (Not: genetik tanı konduÄŸunda diÄŸer klinik bulguların varlığına gerek yoktur.) Prenatal öykü ve doÄŸum hikayesi genellikle normaldir ve yeni doÄŸanda genellikle önemli bir konjenital anomali gözükmez. BaÅŸ çevresi ölçümleri normal sınırlar içerisindedir. Ancak ilk altı aydan sonra hastada geliÅŸme bozuklukları ortaya çıkar. GeliÅŸme gecikmiÅŸtir ancak dejeneratif bir bulgu veya motor yeti kaybına rastlanmaz. Hastada metabolik, hematolojik ve tüm biyokimyasal analizler normaldir. Radyolojik olarak hem MRI hem de CT ile beyin yapısı normaldir ancak nadiren hafif kortikal atrofiye rastlanabilir. Hastanın yaşı ilerledikçe konuÅŸma güçlüğü, ataksi ve geliÅŸme geriliÄŸi belirginleÅŸir. Hastalar sözlü iletiÅŸim yerine beden dilini kullanmayı tercih eder ve tipik kolay uyarılabilen, çabuk gülümseyen, ilgi süresi kısa ve sıklıkla ellerini çırpma tarzı hiper-motor aktivite gösteren davranışlar sergilerler. Daha nadiren bazı hastalarda hastanın yaşı ilerledikçe belirginleÅŸen mikrosefali, ÅŸaşılık, geniÅŸ ağız ve seyrek diÅŸler gibi retarde bir yüz ifadesi yanı sıra genellikle 3 yaşından sonra ortaya çıkan nöbetler ve EEG’de bozukluklar saptanır.
Angelman sendromu moleküler genetik mekanizması karmaşık bir o kadarda ilginç bir hastalıktır. Moleküler tanı konmuÅŸ vakaların büyük çoÄŸunda 15. kromozomun uzun kolunun proksimal kısmından küçük bir bölge eksiktir (15q11-q13). Bu sebeple genel olarak bu sendrom “mikro-delesyon sendromları” gurubunda kabul edilir. Ancak ilginç olan Angelman sendronunda söz konusu mikro-delesyonun mutlak surette anneden gelen kromozomda olması dır. Aynı mikro-delesyonun babadan gelen 15. kromozomda olması ise tamamen baÅŸka bir hastalığa, PRADER-WÄ°LLÄ° SENDROMUNA yol açar. Bu olgunun sebebi söz konusu kromozom bölgesinin maternal ve paternal kopyalarında farklı ÅŸekillerde baskılanmış olmasındandır (genetic imprinting). Her ne kadar Angelman sendromuna yol açan gen veya genlerin fonksiyonel olarak hangileri olduÄŸu konusunda çalışmalar devam etmektedir. Ancak ilk kez bu hastalığın genetik fare modelinin iÅŸaret ettiÄŸi daha sonra yapılan insan çalışmalarında da tanı konmuÅŸ hastaların yaklaşık %5’inde mutasyona uÄŸradığı gösterilen bu bölgeden bir gen ubiquitin ligaz olan UBE3A genidir. Dahası fare modeli özellikle hipokampus ve beyincik bölgelerinde bilhassa maternal UBE3A geninin aktif olduÄŸunu ve paternal genin neredeyse hiç transkripsiyonu olmadığını göstermiÅŸtir.
Mikro-delesyon olmaksızın gelişen Angelman sendromu vakalarında gösterilmiş olan bir diğer mekanizma ise 15. kromozomun tek ebeveynden çift kopya geçmesi (uniparental disomy) ile oluştuğudur. Tahmin edileceği üzere eğer hastadaki 15. kromozomun her iki kopyası da babadan geliyorsa (paternal uniparental disomy) hastada Angelman sendromu oluşacaktır. Yine mikro-delesyonun olmadığı vakalarda etkin bir diğer moleküler mekanizma ise anneden gelen 15. kromozumun yanlış şekilde baskılanmış olması (genetic imprinting defect) iledir.

Moleküler mekanizma
Hasta popülasyonda görülme oranı (%)
Rekürans riskine etkisi
15q11-13 mikro-delesyonu (Maternal)
>70
-
UBE3A mutasyonu (Maternal)
5
+ (anne taşıyıcı olabilir)
Paternal uniparental disomy
2-3
-
Maternal imprinting defect
3-5
+


Angelman sendromunda moleküler genetik tanı, diÄŸer tüm mikro-delesyon sendromlarında olduÄŸu gibi, tercihen sitogenetik yöntemlerle yapılanlardır. ÖrneÄŸin yüksek çözünürlükte prometafaz band boyaması ile yapılan karyotipleme ve/veya FISH (Fluorescent in-situ hybridization) tekniÄŸi ile 15q11-13 bölgesinin iÅŸaretlenmesi ile tanı konur. FISH tekniÄŸi ile hastaların en az %70’inde lokus kaybı gösterilebilmektedir. Ancak ek olarak eksik parçanın maternal kopya olduÄŸunun gösterilmesi de istenirse FISH analizini müteakip bu bölgenin STR (short tandem repeat) analizi yapılmalı ve STR profili anneden ve babadan elde edilen profillerle karşılaÅŸtırılmalıdır. Ancak kliniÄŸin bariz olduÄŸu çoÄŸu olguda bu sadece akademik bir deÄŸer taşır.

Ancak yukarıda belirtildiği gibi bazı Angelman sendromu vakalarında sitogenetik veya FISH analizleriyle mikro-delesyon saptanamayabilir. Bu sebeple, genetik analizde halen tercih edilen yöntem FISH olmakla beraber nadiren yöntemin yalancı negatif sonuç verebileceği bilinmelidir. Mikro-delesyonun olmadığı ancak klinik bulguların bariz olduğu olgularda ise ayrıca kromozom metilasyon analizi önerilebilir. UBE3A mutasyon analizi henüz rutin klinik uygulamaya girmemiştir. Ancak hastalığın etken gen(leri) kesin olarak saptandığında yakın bir gelecekte doğrudan genetik analize veya biyokimyasal analize dayalı daha hassas yöntemler geliştirilmesi mümkün olabilecektir.

Angelman sendromunda genetik analiz, hastalığın nadir görülmesinden ve henüz hastalarda tedaviye yönelik bir yöntem mevcut olmadığından dolayı, hastalara yalnızca tanı amaçlı testler olarak önerilmelidir. Hastalığın erken tanısında ve ayırıcı tanıda genetik analiz en kesin sonuç veren yöntemdir. Ancak prenatal ve yeni doğan tarama testleri veya taşıyıcılık testlerinin Angelman sendromunda yeri şimdilik sınırlıdır.